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InternationalJournalofMolecularScience

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背景介绍

血脑屏障（BBB）在中枢神经系统中维持 的微环境，是造成免疫特性的主要原因。脑内皮细胞缺乏白细胞粘附分子的表达。这些管腔表面分子的缺乏阻止了免疫细胞从血液进入薄壁组织，从而导致脑微环境中缺乏免疫细胞。由于BBB收到不同程度的破坏，因而胶质瘤的获得性免疫与先天性免疫在肿瘤发生和生长中发挥着重要作用。

小胶质细胞是传统上称为大脑中的驻留免疫细胞的吞噬细胞。近几年致力于研究胶质瘤免疫逃逸的机制，而目前巨噬细胞极化被认为是癌症生长过程中主要的免疫逃逸机制。

小胶质细胞与巨噬细胞

在对正常脑组织的组织学切片中，无处不见小胶质细胞。小胶质细胞分为两种：血管周围小胶质细胞和经典常驻小胶质细胞，然而这两种成分的小胶质细胞对小胶质细胞的稳态没有显著意义。

CD68,CD两种抗体可用于区分来自中枢神经系统中非巨噬细胞正常细胞与病理细胞的小胶质细胞和其他类型的巨噬细胞。CD68受体已被广泛认为是单核细胞和组织巨噬细胞的标志物，其表达介导巨噬细胞的募集和激活。CD是小神经胶质细胞、血管周围和脑膜巨噬细胞的标志物，同时被广泛认为是M2巨噬细胞的特异性标志物。

对神经组织的损害会触发巨噬细胞反应，以清除无法存活的碎片，从而形成特定的微环境及指导获得性免疫反应。所有的巨噬细胞类型都会产生几种细胞因子，细胞因子会影响淋巴细胞的激活、增殖和效应细胞的生成。

胶质瘤

1.胶质瘤中的肿瘤相关巨噬细胞和“恶性”巨噬细胞

肿瘤相关巨噬细胞（TAM）来自循环巨噬细胞和/或小胶质细胞，最近，新的免疫组织化学标记物，如电离的钙结合衔接子分子1（Iba1），已用于检测微胶质瘤的新病例。

已经评估了CD68抗原在缺乏坏死和泡沫细胞的区域周围的神经胶质瘤组织中的表达，因为这两个因素都可能代表了错误解释的可能原因，结果为：星形细胞瘤细胞通常为CD68阳性。已有研究同样强调了相似观点，即巨噬细胞和星形细胞瘤细胞可能具有共同的生物学特性，例如吞噬作用以及相同生长和血管生成因子的分泌。这些功能上的相似性可以用不同的方式来解释：（a）通过转化的星形胶质细胞的遗传改变；（b）通过巨噬细胞与星形胶质细胞的融合；（c）通过神经胶质瘤进展过程中基因转移的假想机制进行。

有人提出GBMs中也存在具有吞噬作用的肿瘤巨噬细胞/小胶质细胞，它们是此类肿瘤中 侵袭性的细胞。肿瘤细胞和巨噬细胞之间易发生细胞融合过程，并可能由表面分子如CD98介导，而CD98以前是在GBM的多核巨噬细胞中检测到的。

虽然尚未确定小胶质细胞瘤的存在，但是在神经胶质瘤中，巨噬细胞很可能与肿瘤细胞融合，而肿瘤细胞正在生成一组特别倾向于侵袭周围组织并促进肿瘤生长的元素。

2.TAM和血管生成

在肿瘤环境中，乏氧是影响巨噬细胞表型和生理调节的主要因素之一。随着肿瘤的生长，通过血液循环输送的氧气和营养供应不足。乏氧区域可以通过激活上调血管内皮生长因子（VEGF）的乏氧诱导因子（HIF）来诱导血管生成。肿瘤中新形成的血管结构通常异常，在非坏死区域，慢性或循环间歇性乏氧也很常见。新血管生成建立了多个小血管的肾小球状团块，代表了胶质母细胞瘤和其他原发性中枢神经系统肿瘤（如毛细胞星形细胞瘤）中的经典组织学特征。

在星形细胞瘤，乏氧与肿瘤分级显着地正相关，HIF-1α对于巨噬细胞的内皮细胞的运动性，侵袭性和同型粘附至关重要。巨噬细胞向M2表型（原发性）的极化和向肿瘤组织的迁移与乏氧的深度有关。通常，在包括脑部肿瘤在内的肿瘤中，乏氧会影响巨噬细胞表型改变微环境，并最终促进其他细胞活化。

VEGF受体会导致肿瘤内的内皮细胞增殖和血管生长减少，但是VEGF可能会对免疫系统产生调节作用。在高级别神经胶质瘤的情况下，已经显示使用来自C57BL/6小鼠的GL神经胶质瘤细胞系。高水平的VEGF会导致肿瘤体积增大和血管结构重塑，同时小胶质细胞/巨噬细胞浸润减少约50％，而小胶质细胞/巨噬细胞在血管周围空间中积聚较少；同时，促血管生成因子（如VEGF）的释放下降，提示可能存在调节反馈机制。

TAM参与了血管生成的所有阶段，从血管生成和早期萌芽到晚期新血管稳定。巨噬细胞在神经胶质瘤的血管生成过程中起着多方面的作用，其主要是作为可溶性因子的来源。

3.TAMs免疫抑制活性

抗原CD68，CD，CD，CD，F4/80和IBA-1是鉴定神经胶质瘤相关小胶质细胞因子和巨噬细胞（GAM）的最常用标志物，而小胶质细胞可通过其CD45的低表达而与巨噬细胞区分开来。胶质瘤相关的小胶质细胞和巨噬细胞可能为生长中的肿瘤建立免疫抑制环境。

P2RY12的mRNA水平及其膜定位与神经胶质瘤的恶性程度呈反相关。同样，P2RY12的定位从低级别肿瘤的胞质转移到高级别肿瘤的核。P2RY12的细胞质定位与典型的M1标志物的表达有关，M1标志物是促炎性巨噬细胞应答的特征。相反，P2RY12的核定位在高级别肿瘤中占主导地位，并与M2标记物CD的表达有关。

GAMs不能诱导T细胞增殖以限制肿瘤的生长。然而相反的是，巨噬细胞诱导一系列变化，引起免疫抑制环境的产生，有利于肿瘤的生长。

STAT-3（信号转导和转录激活因子3）的表达可以被认为是M2极化GAMs的标志物，并且在GBMs细胞中被激活。在JAK2/STAT-3途径在GBM许多细胞过程参与调控，包括细胞存活，增殖，侵袭，抗凋亡和免疫逃避，使得STAT-3成为治疗的可能的靶标。

在神经胶质瘤中还存在其他两种重要的免疫抑制介体：FasL和PDL-1。FasL属于肿瘤坏死因子（TNF）家族，可被金属蛋白酶切割成可溶形式，但仍保留结合FAS受体和诱导细胞凋亡的能力。程序性死亡配体1（PDL-1）是与其受体相互作用的I型跨膜蛋白，可抑制T细胞活化和细胞因子的产生。这些基因在神经胶质瘤细胞和GAM中均表达，通过细胞*性T细胞失活为肿瘤细胞提供免疫逃逸。相反，还有另一类免疫细胞能够在缺氧和HIF-1α的作用下分化为免疫抑制性TAM。这种细胞被称为髓样来源的抑制细胞（MDSC）。它们表达表面标记，例如CD11b和Gr-1，但缺乏II类MHC抗原的表达。

Reference:RoleofMacrophagesinBrainTumorGrowthandProgression

PMID:

DOI:10./ijms